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Si riteneva generalmente che S. Nicola in Carcere fosse stata edificata intorno al 1128. Il nucleo dell'attuale pianta di S. Nicola potrebbe risalire però agli anni di Papa Urbano II (1088-1099). Durante la costruzione furono utilizzate spolia di tre antichi templi, integrando nell'edificio della chiesa colonne e parti delle mura dell'antica cella lasciate in situ. Si può presumere che questi templi siano stati trasformati in chiese per la prima volta nell'alto medioevo. Il transetto e la cripta sono databili all'epoca di Urbano II, su modello della chiesa abbaziale di Montecassino. L'iscrizione dedicatoria del 1128 potrebbe non riferirsi ad una nuova costruzione della chiesa di San Nicola, ma piuttosto al completamento di un nuovo arredo. Si può quindi supporre che la consacrazione del 1128 si riferisse forse solo all’aggiunta di nuovi arredi, come avvenne in altre chiese nel XII secolo. In S. Nicola furono aggiunti probabilmente: un pavimento, degli arredi liturgici e degli affreschi nella cripta; vi fu forse anche un leggero spostamento delle quattro colonne vicine al presbiterio verso le navate laterali per far posto ad una presunta schola cantorum. Gli interventi del XIII secolo sotto Giovanni Gaetano Orsini (1244–1277) comprendono un portale laterale gotico e probabilmente un rosone. L'aspetto attuale dell'edificio è influenzato soprattutto dagli estesi restauri del XIX secolo.