S. Nicola dei Prefetti è una piccola chiesa a pianta rettangolare. La menzione più antica riguardante S. Nicola dei Prefetti si trova in una bolla papale di Lucio III (1181-1185). Questa bolla si riferisce a una controversia tra le monache di S. Maria in Campo Marzio e i chierici di varie chiese vicine, tra cui S. Nicola dei Prefetti. Sembra che la chiesa abbia ottenuto il soprannome "dei Prefetti" a causa della sua vicinanza al palazzo della famiglia Di Vico, antica famiglia di prefetti romani. Un’iscrizione tramandata che si trovava nell’architrave della porta ricordava l’intervento nel 1250 del lapicida Stefano Oderisii che realizzò il pavimento, l’altare e il ciborio (non conservati) su commissione dell’arciprete Andrea. Nel 1567 i Domenicani di S. Sabina furono incaricati della cura pastorale di S. Nicola, e la parrocchia fu trasferita a S. Lorenzo in Lucina. Successivamente, nel 1575, ex parrocchiani di S. Nicola ottennero la riapertura della loro parrocchia, anche se rimase sotto la giurisdizione di S. Sabina. Nel XVII e XVIII secolo furono effettuati importanti lavori di restauro alla chiesa, tra cui il rifacimento della facciata nel 1674 e il restauro del tetto nel 1725. Si ritiene che durante questi restauri sia stato demolito anche il campanile. Infine, nel 1824 la parrocchia fu nuovamente soppressa e nel 1844 la Confraternita del SS. Crocifisso Agonizzante ne prese possesso dall'Ordine Domenicano.

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