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Della basilica a tre navate con matronei costruita da Leone III (795-816) a sostituzione di un titulus precedente sono identificabili pochi resti nelle strutture murarie esistenti. L’edificio attuale e il suo arredo liturgico sono il risultato di un rifacimento del 1475 di papa Sisto IV e di un restauro del 1596-1597 voluto dallo storico e antiquario Cesare Baronio (1538-1607), cardinale titolare di SS. Nereo ed Achilleo. In questa chiesa Baronio fece traslare e riassemblare elementi di arredi liturgici del XII e XIII secolo smembrati in seguito agli interventi di ammodernamento post-tridentino in diverse chiese romane: fra questi i due plutei presbiteriali, il paliotto dell'altare, la fenestella confessionis, parti del trono con i suoi leoni, porzioni del pavimento in opus sectile nel presbiterio e frammenti cosmateschi ricomposti nella scala del pulpito. Le incrostazioni musive sono state ampiamente integrate e rinnovate. Il “pasticcio” che ne risulta combina elementi medievali provenienti da S. Giovanni in Laterano, S. Giovanni Calibita, S. Silvestro in Capite, S. Paolo fuori le mura, ma forse anche dalla stessa basilica di SS. Nereo ed Achilleo.