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La chiesa di Santa Maria in Cosmedin, orientata verso sud-est, è una basilica a tre navate absidate, ha una cripta, un nartece esterno, un protiro e un campanile. Nel VI secolo, la chiesa fu ricavata all'interno delle preesistenti strutture di una sala colonnata di epoca tardoantica. L'identificazione dell'edificio come chiesa diaconale è documentata a partire dalla metà dell'VIII secolo. La struttura subì un significativo ampliamento durante il pontificato di Papa Adriano I (772–795), che vi aggiunse una cripta e ampliò la struttura originaria trasformandola in una chiesa a tre navate. Successivamente, sotto il pontificato di Nicolò I (858–867), l'edificio fu restaurato e arricchito con la costruzione di un oratorio, un triclinio e una sagrestia. Di entrambi gli interventi carolingi si conservano oggi tracce di pitture murali. La consacrazione dell’altare da parte di Callisto II (1110-1124), avvenuta nel 1123, segnò il completamento di importanti lavori, tra cui la costruzione del campanile e l’ammodernamento del portico e del protiro. La facciata fu rinnovata con l’aggiunta di un cavetto intorno al 1300 sotto il cardinale Francesco Caetani. Successivi interventi postmedievali, tra cui la costruzione della facciata di Giuseppe Sardi nel 1718, alterarono notevolmente l’aspetto originario. Tra il 1896 e il 1899, restauri diretti da Giovanni Battista Giovenale ripristinarono l’aspetto medievale, eliminando le modifiche barocche e integrando le colonne mancanti con materiali di spoglio. L’edificio conserva elementi decorativi altomedievali, tra cui frammenti marmorei bizantini e carolingi, iscrizioni e arredi liturgici cosmateschi del primo quarto del XII secolo, attribuibili alla bottega di Paulus. Notevoli sono il pavimento in opus sectile, l’ambone del Vangelo, il pulpito dell’epistola, il trono papale; il candelabro pasquale firmato da Paschalis (databile alla metà del XIII sec.) e il ciborio gotico firmato da Deodato (c. 1300). Le pitture murali della navata centrale e quelle della tomba di Alfanus, databili al XII secolo, presentano analogie stilistiche con opere di Castel Sant’Elia. Nel registro superiore degli affreschi che decorano le pareti alte del cleristorio, realizzati intorno al 1120-1123, compaiono maschere barbate con corna, ritenute copie della Bocca della Verità. Ciò suggerirebbe che il celebre reperto fosse già presente presso la chiesa almeno dal XII secolo, sebbene con ogni probabilità vi si trovasse da un periodo ancora più remoto.