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La costruzione della basilica medievale su un preesistente edificio paleocristiano non è confermata. Secondo la tradizione, durante il papato di Urbano II (1088-1099), le reliquie di vari santi palermitani furono trasferite dalla Basilica di Santa Ninfa a Palermo a Santa Maria in Monticelli. La prima menzione certa della chiesa, ancora oggi esistente, si trova nel Liber Pontificalis dell'anno 1100/01, quando Papa Pasquale II (1099-1118) la consacrò. Si ritiene che la basilica sia stata costruita intorno al 1100, utilizzando un insieme eterogeneo di colonne e capitelli di spolio. Dei resti della basilica del XII secolo rimangono solo i muri esterni e il Campanile di cinque piani, mentre del suo ricco arredo rimangono solo un frammento di mosaico nell'abside raffigurante il volto di Cristo e pochi altri resti decorativi. Nel 1580, c'era ancora un pavimento cosmatesco. Durante lo scavo dei pilastri della navata nel 1715, è stato scoperto un pavimento a 55 cm sotto il livello esistente, fatto di frammenti di serpentino, porfido, granito, marmo, alabastro e breccia, simile a quelli trovati in altre basiliche romane. Una parte di questo antico pavimento è stata conservata vicino all'ingresso della chiesa. Durante il rinnovo della chiesa nel 1715/16, sono state trovate tracce di affreschi nelle parti superiori della navata.